R&D

Le BIRL est un laboratoire de recherche en biologie numérique qui développe des modèles pour comprendre et contrôler la croissance des cellules hautement proliférative. Ce thème est au centre de beaucoup d’applications dans le domaine de la biotechnologie : que ce soit dans le domaine de la santé avec la croissance des tumeurs ou des pathogènes ou en agro- alimentaire, cosmétique, pharmaceutique et bioénergie pour la production de molécule à haute valeur ajoutée.

 

Le premier axe de recherche du BIRL concerne la recherche thérapeutique. On cherche dans ce cas, de nouvelles classes chimiques ou des nouvelles combinaisons de médicaments connus, pouvant inhiber la prolifération cellulaire. Le BIRL s’intéresse particulièrement au transfert de technologie entre cancer et paludisme. Cette activité de recherche fait appel à des techniques de modélisation moléculaire et de chimie-informatique pour construire de manière « de novo » de nouvelles classes chimiques ou pour fouiller dans les banques de données, les fragments chimiques des molécules anti-cancéreuses connues pouvant inhiber la croissance cellulaire du pathogène.

 

Une deuxième approche à la frontière entre recherche thérapeutique et bio-production, consiste à contrôler le métabolisme énergétique de la cellule. Le BIRL s’intéresse en particulier à la bascule respiro-fermentaire (passage d’un métabolisme respiratoire à un métabolisme fermentaire) que l’on observe quand les nutriments sont en abondance pour certaines cellules en particulier les tumeurs (effet Warburg) ou les microorganismes tels que les parasites, bactéries, levures(Effet Crabtree). Cette bascule vers un métabolisme fermentaire permet d’activer la prolifération cellulaire grâce à une production rapide d’énergie (ATP) et de constituants de la biomasse (acides aminés, nucléotides…). Nous développons des modèles formels de la régulation du métabolisme pour rechercher des combinaisons thérapeutiques pour inverser l’effet Warburg dans les cancers. Ce projet est réalisé en collaboration avec le Prof. G. Bernot du laboratoire I3S de l’Université Côte d’Azur (Sophia Antipolis) et d’un étudiant en thèse, R. Khooderam.

 

Le deuxième axe de recherche du BIRL concerne la dynamique de croissance des cellules. A l’échelle d’un organe ou d’un ensemble de cellules, le micro-environnement, en particulier l’abondance ou la carence de nutriments influe sur le métabolisme des cellules. La prédiction de la dynamique globale de croissance du système en tenant compte de la variabilité métabolique des cellules (mixotrophie) ou des hétérogénéités du milieu permet d’étudier l’influence de la diversité métabolique ou génétique sur la production totale de biomasse. Ce lien entre diversité et croissance est une des clés de l’écologie théorique et est au cœur de tous les écosystèmes, même au sein d’un bioréacteur.

 

Ce projet est réalisé en collaboration avec les équipes du Prof. I. Boussaada du Laboratoire des Systèmes Complexes de l’IPSA (LSCI), école aéronautique du groupe IONIS et du laboratoire L2S de CentralSupelec ou les techniques du Contrôle sont implémentés pour optimiser la bio-production de molécules à hautes valeur ajoutée.

 

 

Projets de Recherche

 

Axe 1: Recherche thérapeutique in silico

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1. Cancer et paludisme 

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Le premier axe de recherche du BIRL est l’identification de nouveaux modulateurs chimiques de la prolifération cellulaire. Une première approche se fait par des méthodes de modélisation moléculaire (« drug design) et de chimie informatique qui permet d’identifier des fragments chimiques ou des molécules présentant des doubles activités sur cellules et sur une cible thérapeutique prédéfinie. De par la similarité des processus de régulation entre cellules cancéreuses et parasites, les mêmes classes d’enzymes sont présentes dans ces différents organismes. La similarité structurale entre certains couples d’enzymes orthologues permet une double action de certains médicaments anticancéreux : contre les tumeurs et contre les parasites. Le repositionnement de médicament anticancéreux pour le paludisme est au cœur de cet axe de recherche. Ce projet est réalisé en collaboration avec l’Université de pharmacie de Chatenay Malabry (Univ. Paris Saclay) et le Dr. F. Delfaud (Felix Concordia SAS).

 

Publications récentes :

 

1. J-Y Trosset and C. Cavé. From anti-cancer targets to  malaria field: a hierarchical molecular tree approach (submitted)

2. J-Y Trosset & C. Cavé, In silico drug target profiling. Meth Mol Bio. 1953:89-103 (2019)

3. J-Y Trosset & C. Cavé, In silico druggability: from structural to systemic approaches.  Meth Mol Bio. 1953:63-88 (2019)

4. Trosset J-Y, Delfaud F, Targeting Plasmodium f. kinome by chemical hybridization of human kinase inhibitors; Medicinal Chemistry RICT Nice 2013.

5. Trosset J-Y, Tav C, Berthier R, Reau M, Chesnais L, Linhard C, Sougoumar S, Adcock S and Delfaud F. The 100K PDB biostructures, a unique source of bioisoster replacement by pocket mining. Further statistical analysis and validation of the FC-Bioisoster software solution Medicinal Chemistry RICT Nice 2014.

 

2. Modélisation des transitions métaboliques.

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Le contrôle du métabolisme cellulaire est central tant pour la recherche thérapeutique (cellules cancéreuses, immunitaires, gliales…) que pour le contrôle des processus de fermentation dans le domaine de la bio-production. Les modèles formels du métabolisme énergétique sont réalisés en utilisant le formalisme de R. Thomas ou les techniques de preuve du génie logiciel ont été implémenté par le Prof. G. Bernot et son équipe (Laboratoire I3S, Univ Côte d’Azur Sophia Antipolis) au niveau des réseaux biologiques. Ces méthodes formelles permettent d’éliminer les incohérences du modèle et d’identifier les combinaisons d’action suffisantes et nécessaires pour induire le changement de phénotype cellulaire désiré. Ce projet est réalisé en collaboration avec G. Bernot (I3S Sophia Antipolis) et un étudiant de thèse R. Koodheraam (Univ Mascareignes, Mauritius Island).

 

Publications récentes :

1. R. Khoodeeram R., G. Bernot, J-Y. Trosset. “Razor Ockam model of energy metabolism” In Proc. of the Thematic Research School on, Modelling Complex Biological Systems in the Context of Genomics (eds. P. Amar, F. Képès and V. Norris). pp. 85-93, ISBN: 978-2-7598-1971-3, EDP Science, 2017.

 

Axe 2 : Contrôle et Analyse des Bioprocédés

 

1. Dynamique de croissance des micro-organismes

 

Ce 2ème axe de recherche s’intéresse à la dynamique de croissance d’une population de cellules avec pour commencer un intérêt spécifique sur la croissance de micro-organismes dans un bioréacteur. Le but scientifique est d’étudier l’influence de la mixotrophie et des hétérogénéités de milieu sur la production de biomasse. Cet axe de recherche initié en 2018 est réalisé en collaboration avec le Prof. I. Boussaada du laboratoire Dynamique des Système Complexes de l’école aéronautique IPSA du groupe IONIS, des membres de l’équipe L2S de CENTRALSUPELEC et du Dr. Asma Timoumi du BIRL. Il incorpore le projet MAC-BIORE (Modélisation Automatisme et Control des Bioréacteurs).

 

Publication récente :

1. J-Y Trosset, S.Tliba, A. El Ati, H. Friha, E. Mogensen, J. Kahouli, R. Lacombe, O. Arkoun, S. Diop, R. Ledesma-Amaro, I. Boussaad. Influence of micro-environment on yeast population dynamics. Annals Ecological Engineering & Environment Protection (EEEP 2019).

 

 

2. Analyse statistiques en œnologie

 

La levure Saccharomyces Cerevisiae à métabolisme facultatif est un système idéal pour étudier la bascule respiro-fermentaire qui apparaissent lors des processus de fermentation du moût en vin.  Sur le plan physico-chimique, cette bascule métabolique repose pour ainsi dire sur deux piliers : le potentiel électron (pe) et le potentiel proton (pH). La comparaison des propriétés physico-chimiques entre les jus de raisin et le vin est donc motivée par cette recherche d’indicateurs physico-chimique de cette bascule respiro-fermentaire.

 

Cette activité de recherche est réalisée en collaboration avec le Prof. R. Marchal de l’Université de Reims Champagne Ardennes. Dans le domaine de l’œnologie, il s’agit de contrôler la dynamique d’évolution de la qualité des moûts au cours du pressurage. Les moûts issus des premières fractions correspondent à la pulpe située au cœur de la baie et ceux des dernières fractions à la pulpe qui est plus près de la peau. Discriminer les changements de qualité des jus au cours du pressurage permet de discriminer les différents types de moûts pour mieux les assembler ensuite. Ce projet fait appel à des techniques analytiques des séries temporelles pour repérer les changements de qualités de moût au cours du temps e pressurage. Ce projet est réalisé avec le Dr. O. Arkoun, statisticienne affiliée au BIRL et au Laboratoire Mathématique Raphaël Salem (Univ. Rouen-Normandie).

 

Publication récente :

1. J-Y Trosset, O. Arkoun, R. Marchal. Chemical indicators for identifying property shifts of grape must during pressing (in preparation).

 

3. Ingénierie métabolique

 

Expert en modélisation moléculaire, A. Ismaïl applique cette technologie pour l’optimisation des cascades enzymatiques des organismes utilisables dans les processus de bio-production de bio-carburant de 3e génération. 

Ces approches utilisent les processus métaboliques des organismes pour transformer le carbone provenant des sources environnementales en hydrocarbures.  A l’échelle moléculaire, cette transformation est réalisée par des enzymes qui effectuent des réactions chimiques spécifiques et souvent difficiles avec un apport d’énergie modeste. L’optimisation génétique concerne la modification rationnelle des protéines de la photosynthèse et biosynthèse des lipides.

 

Publications récentes :

 

1. Ismail A, Leroux V, Smadja M, Gonzalez L, Lombard M, Pierrel F, Mellot-Draznieks C, Fontecave M. « Coenzyme Q Biosynthesis: Evidence for a Substrate Access Channel in the FAD-Dependent Monooxygenase Coq6. PLoS Comput Biol. 2016, Jan 25;12(1)

2. Vain T, Raggi S, Ferro N, Barange DK, Kieffer M, Ma Q, Doyle SM, Thelander M, Pařízková B, Novák O, Ismail A, Enquist PA, Rigal A, Łangowska M, Ramans, Harborough S, Zhang Y, Ljung K, Callis J, Almqvist F, Kepinski S, Estelle M, Pauwels L, Robert S. Selective auxin agonists induce specific AUX/IAA protein degradation to modulate plant development.  Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Mar 26;116(13):6463-6472.

3. Lermant, A., Magnanon A., Silvain A., Lubrano P., Lhuissier M., Dury C., Ismail A. A Thermo-Responsive Plasmid for Biconditional Protein Expression.  PLOS iGEM Collection, March 27, 2018.